Fas III -uppgifter om Kinas nya orala kronläkemedel i NEJM visar effektivitet som inte är underlägsen för paxlovid

Under de tidiga timmarna den 29 december publicerade NEJM online en ny klinisk fas III -studie av den nya kinesiska Coronavirus VV116. Resultaten visade att VV116 inte var sämre än Paxlovid (Nematovir/ritonavir) när det gäller varaktighet av klinisk återhämtning och hade färre biverkningar.

Bildkälla ： NEJM

Medianåterhämtningstid 4 dagar, biverkningsgrad 67,4%

VV116 är ett oralt nukleosid-anti-nytt koronavirus (SARS-COV-2) läkemedel som utvecklats i samarbete med Junsit och Wang Shan Wang Shui, och är en RDRP-hämmare tillsammans med Gilead's Remdesivir, Merck Sharp & Dohmes Molnupiravir och Real Biologics 'azelvudine.

År 2021 slutfördes en klinisk fas II -studie av VV116 i Uzbekistan. Resultaten av studien visade att VV116 -gruppen bättre kunde förbättra kliniska symtom och avsevärt minska risken för progression till den kritiska formen och döden jämfört med kontrollgruppen. Baserat på de positiva resultaten från denna studie har VV116 godkänts i Uzbekistan för behandling av patienter med måttlig till svår covid-19 och har blivit det första nya orala koronära läkemedlet som godkänts för marknadsföring utomlands i Kina [1].

This phase III clinical trial[2] (NCT05341609), led by Prof. Zhao Ren of Shanghai Ruijin Hospital, Prof. Gaoyuan of Shanghai Renji Hospital and Academician Ning Guang of Shanghai Ruijin Hospital, was completed during the outbreak caused by the Omicron variant (B.1.1.529) from March to May in Shanghai, with the aim of Utvärdering av effektiviteten och säkerheten för VV116 kontra paxlovid för tidig behandling av patienter med mild till måttlig covid-19. Syftet var att utvärdera effektiviteten och säkerheten för VV116 kontra paxlovid för tidig behandling av patienter med mild till måttlig covid-19.

Bildkälla: Referens 2

En multicentre, observatörsblindad, randomiserad, kontrollerad studie av 822 vuxna covid-19-patienter med hög risk för progression och med milda till måttliga symtom genomfördes mellan 4 april och 2 maj 2022 för att bedöma deltagarnas behörighet från sju sjukhus i Shanghai, Kina. I slutändan fick 771 deltagare antingen VV116 (384, 600 mg var 12: e timme på dag 1 och 300 mg var 12: e timme på dag 2-5) eller paxovid (387, 300 mg Nimatuvir + 100 mg ritonavir var 12: e timme i 5 dagar) som oralmedicinering.

Resultaten från denna kliniska studie visade att tidig behandling med VV116 för mild till måttlig covid-19 uppfyllde den primära slutpunkten (tid till långvarig klinisk återhämtning) förutspådd av det kliniska protokollet: median tid till klinisk återhämtning var 4 dagar i VV116-gruppen och 5 dagar i Paxlovid-gruppen (farförhållanden, 1,17; 95% CI, 1,02 till 1.36;

Upprätthålla klinisk återhämtningstid

Primär och sekundär effektivitetsändpunkter (omfattande analys av befolkningen)

Bildkälla: Referens 2

När det gäller säkerhet rapporterade deltagare som fick VV116 färre biverkningar (67,4%) än de som fick Paxlovid (77,3%) vid 28-dagars uppföljningen, och förekomsten av grad 3/4 biverkningar var lägre för VV116 (2,6%) än för Paxlovid (5,7%).

Negativa händelser (säkra människor)

Bildkälla: Referens 2

Kontroverser och frågor

Den 23 maj 2022 avslöjade Juniper att den kliniska studien i fas III-registrering av VV116 kontra Paxlovid för tidig behandling av mild till måttlig covid-19 (NCT05341609) uppfyllde sin primära studieändpunkt.

Bildkälla: Referens 1

Vid en tidpunkt då detaljer om rättegången saknades var kontroversen kring fas III-studien tvåfaldig: för det första var det en enda blind studie och i avsaknad av en placebokontroll fruktades det att det skulle vara svårt att bedöma läkemedlet helt objektivt; För det andra fanns det frågor om de kliniska slutpunkterna.

De kliniska inkluderingskriterierna för Juniper är (i) positiva resultat för det nya krontestet, (ii) ett eller flera milda eller måttliga symtom med covid-19, och (iii) patienter med hög risk för allvarlig covid-19, inklusive död. Den enda primära kliniska slutpunkten är emellertid "dags till långvarig klinisk återhämtning".

Strax före tillkännagivandet, den 14 maj, hade Juniper reviderat de kliniska slutpunkterna genom att ta bort en av de kliniska primära slutpunkterna, "andel av omvandlingar till allvarlig sjukdom eller död" [3].

Bildkälla: Referens 1

Dessa två huvudpunkter i striden behandlades också specifikt i den publicerade studien.

På grund av det plötsliga utbrottet av Omicron hade produktion av placebo-tabletter för Paxlovid inte avslutats före rättegången och därför kunde utredarna inte genomföra denna försök med en dubbelblind, dubbel-mock-design. När det gäller den enda blinda aspekten av den kliniska prövningen, sade Juniper att protokollet genomfördes efter kommunikation med regleringsmyndigheter och att den enstaka blinda designen innebär att varken utredaren (inklusive utvärderaren för studieändpunkten) eller sponsorn kommer att veta den specifika terapeutiska läkemedelsfördelningen tills den slutliga databasen är låst vid slutet av studien.

Fram till den slutliga analysen hade ingen av deltagarna i rättegången upplevt död eller progression till en allvarlig covid-19-händelse, så inga slutsatser kan dras om effektiviteten av VV116 för att förhindra progression till allvarlig eller kritisk covid-19 eller död. Uppgifterna indikerade att den uppskattade mediantiden från randomisering till långvarig regression av covid-19-relaterade målsymtom var 7 dagar (95% CI, 7 till 8) i båda grupperna (riskförhållande, 1,06; 95% Cl, 0,91 till 1,22) [2]. Det är inte svårt att förklara varför den primära slutpunkten för "omvandlingshastighet till allvarlig sjukdom eller död", som ursprungligen fastställdes före rättegången, togs bort.

Den 18 maj 2022 publicerade tidskriften Emerging Microbes & Infections resultaten från den första kliniska prövningen av VV116 hos patienter infekterade med Omicron -varianten [4], en öppen, prospektiv kohortstudie med 136 bekräftade inpatienter.

Data från studien visade att patienter med omicron -infektion som använde VV116 inom 5 dagar efter deras första positiva nukleinsyratest hade en tid till nukleinsyrarregression på 8,56 dagar, mindre än 11,13 dagar i kontrollgruppen. Administrering av VV116 till symtomatiska patienter inom tidsramen för denna studie (2-10 dagars första positiva nukleinsyratest) minskade tiden till nukleinsyraregression hos alla patienter. När det gäller läkemedelssäkerhet observerades inga allvarliga negativa effekter i VV116 -behandlingsgruppen.

Bildkälla: Referens 4

Det finns tre pågående kliniska studier på VV116, varav två är fas III-studier på milda till måttliga covid-19 (NCT05242042, NCT05582629). Den andra studien för måttlig till svår covid-19 är en internationell multicentre, randomiserad, dubbelblind fas III-klinisk studie (NCT05279235) för att utvärdera effektiviteten och säkerheten för VV116 jämfört med standardbehandling. Enligt tillkännagivandet av Juniper registrerades den första patienten och doserades i mars 2022.

Bildkälla: ClinicalTrials.gov

Referenser ：

[1] Junshi Biotech: Tillkännagivande om huvudändpunkten i fas III-registrerad klinisk studie av VV116 kontra paxlovid för tidig behandling av mild till måttlig covid-19

] Zheng, Xiaogang Gao, Junming Xu, Hao Yin, Zhiren Fu, Hao Xing, Li Li, Liying Sun, Heyu Huang, Quanbao Zhang, Linlin Xu, Yanting Jin, Rui Chen, Guoyue Lv, Zhijun Zhu, Wenhong Zhang, Zhengx. (2022) Omikroninfektioner Profil och vaccinationsstatus bland mottagare av levertransplantat från 1881: En retrospektiv kohort med flera centrum. Emerging Microbes & Infections 11: 1, sidor 2636-2644.