Genombrott Prospektiv studie: PCR-baserad blod CTDNA-metyleringsteknologi öppnar en ny era av MRD-övervakning för kolorektal cancer

Nyligen publicerade JAMA Oncology (IF 33.012) ett viktigt forskningsresultat [1] av teamet av professor Cai Guo-ring från Cancer Hospital vid Fudan University och professor Wang Jing från Renji Hospital i Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, i Medicine, i Samarbete med Kunyuan Biology: ”Tidig upptäckt av molekylär restsjukdom och riskstratifiering för stadium I till III kolorektal cancer via cirkulerande tumör -DNA -metylering och riskstratifiering) ”. Denna studie är den första multicenterstudien i världen som tillämpade PCR-baserade blod CTDNA multigenmetyleringsteknologi för förutsägelse av kolorektal canceråterfall och återfallsövervakning, vilket ger en mer kostnadseffektiv teknisk väg och lösning jämfört med befintliga MRD-detekteringstekniska metoder, som förväntas För att förbättra den kliniska användningen av förutsägelse och övervakning och övervakning av kolorektal cancer kraftigt och förbättra patientens överlevnad och livskvalitet avsevärt. Studien utvärderades också mycket av tidskriften och dess redaktörer och listades som ett viktigt rekommendationsdokument i denna fråga, och professor Juan Ruiz-Bañobre från Spanien och professor Ajay Goel från USA inbjöds att granska det. Studien rapporterades också av GenomeWeb, en ledande biomedicinsk media i USA.

Colorectal cancer (CRC) är en vanlig malign tumör i mag -tarmkanalen i Kina. 2020 International Agency for Research on Cancer (IARC) -data visar att 555 000 nya fall i Kina står för cirka 1/3 av världen, med incidensen som hoppar till andra platsen för vanliga cancer i Kina; 286 000 dödsfall står för cirka 1/3 av världen och rankas som den femte vanligaste orsaken till cancerdödsfall i Kina. Den femte dödsorsaken i Kina. Det är anmärkningsvärt att bland de diagnostiserade patienterna är TNM -stadierna I, II, III och IV 18,6%, 42,5%, 30,7% respektive 8,2%. Mer än 80% av patienterna är i mitten och sena stadier, och 44% av dem har samtidigt eller heterokroniska avlägsna metastaser till lever och lunga, vilket allvarligt påverkar överlevnadsperioden, äventyrar våra invånares hälsa och orsakar tunga sociala och ekonomiska och ekonomiska och ekonomiska börda. Enligt statistiken från National Cancer Center är den genomsnittliga årliga ökningen av kostnaden för kolorektal cancerbehandling i Kina cirka 6,9% till 9,2%, och de personliga hälsoutgifterna för patienter inom ett år efter diagnosen kan ta upp 60% av Familjinkomst. Cancerpatienter lider av sjukdomen och också under stort ekonomiskt tryck [2].
Nittio procent av kolorektala cancerskador kan avlägsnas kirurgiskt, och ju tidigare tumören upptäcks, desto högre är den femåriga överlevnaden efter radikal kirurgisk resektion, men den totala återfallsgraden efter radikal resektion är fortfarande cirka 30%. Den femåriga överlevnadsnivån för kolorektal cancer i den kinesiska befolkningen är 90,1%, 72,6%, 53,8% och 10,4% för steg I, II, III respektive IV.
Minimal restsjukdom (MRD) är en viktig orsak till tumöråterfall efter radikal behandling. Under de senaste åren har MRD -detekteringsteknologi för solida tumörer avancerat snabbt, och flera tungviktiga observations- och interventionsstudier har bekräftat att postoperativ MRD -status kan indikera risken för postoperativ återfall av kolorektal cancer. CtDNA -testning har fördelarna med att vara icke -invasiva, enkla, snabba, med hög provtillgänglighet och övervinna tumör heterogenitet.
De US NCCN -riktlinjerna för koloncancer och de kinesiska CSCO -riktlinjerna för kolorektal cancer säger både att för postoperativ återfallsriskbestämning och adjuvans kemoterapival i koloncancer, kan ctDNA -testning ge prognostisk och prediktiv information för att hjälpa till i adjuvansbehandlingsbeslut för patienter med stadium II eller III koloncancer. De flesta befintliga studier fokuserar emellertid på ctDNA-mutationer baserade på sekvenseringsteknik med hög kapacitet (NGS), som har en komplex process, lång ledtid och hög kostnad [3], med en liten brist på generaliserbarhet och låg prevalens bland cancerpatienter.
I fallet med stadium III kolorektala cancerpatienter kostar NGS-baserade CTDNA-dynamiska övervakning upp till 10 000 dollar för ett enda besök och kräver en väntetid på upp till två veckor. Med multigenmetyleringstestet i denna studie, Colonaiq®, kan patienter ha dynamisk ctDNA -övervakning till en tiondel av kostnaden och få en rapport på så lite som två dagar.
Enligt de 560 000 nya fallen av kolorektal cancer i Kina varje år har de kliniska patienterna främst med stadium II-III kolorektal cancer (andelen är cirka 70%) Kolorektal cancer når miljoner människor varje år.
Det kan ses att forskningsresultaten har viktig vetenskaplig och praktisk betydelse. Genom storskaliga prospektiva kliniska studier har det bekräftat att PCR-baserade blodctDNA multigenmetyleringsteknologi kan användas för att förutsäga kolorektal canceråterfall och återfallsövervakning med både känslighet, aktualitet och kostnadseffektivitet, vilket bättre gör det möjligt för precisionsmedicin att gynna mer cancerpatienter . Studien är baserad på Colonaiq®, ett metyleringstest med flera gener för kolorektal cancer utvecklad av Kuny, vars kliniska tillämpningsvärde vid tidig screening och diagnos har bekräftats genom en central klinisk studie.
Gastroenterologi (IF33.88), den bästa internationella tidskriften inom gastrointestinala sjukdomar 2021, rapporterade multicenterforskningsresultaten från Zhongshan Hospital vid Fudan University, Cancer Hospital vid Fudan University och andra auktoritativa medicinska institutioner i samband med Kunyan Biologic, vilket bekräftade Den utmärkta prestationen hos COLONAIQ® MACLEAIQ® vid tidig screening och tidig diagnos av kolorektal cancer och undersökte initialt den Utforskar också den potentiella tillämpningen vid prognosövervakningen av kolorektal cancer.

För att ytterligare validera den kliniska tillämpningen av ctDNA-metylering i riskstratifiering, vägleda behandlingsbeslut och tidig återfallsövervakning i stadium I-III kolorektal cancer, inkluderade forskarteamet 299 patienter med stadium I-III kolorektal cancer som genomgick radikal kirurgi och samlade blodprover vid Varje uppföljningspunkt (tre månaders mellanrum) inom en vecka före operationen, en månad efter operationen och i postoperativ adjuvansbehandling för dynamiskt blod ctDNA -testning.
Först konstaterades att ctDNA -testning kunde förutsäga risken för återfall hos patienter med kolorektal cancer tidigt, både preoperativt och tidigt postoperativt. Preoperativa ctDNA-positiva patienter hade en högre sannolikhet för postoperativ återfall än preoperativa ctDNA-negativa patienter (22,0%> 4,7%). Tidig postoperativ ctDNA-testning förutspådde fortfarande återfallsrisk: En månad efter radikal resektion var ctDNA-positiva patienter 17,5 gånger mer benägna att återkomma än negativa patienter; Teamet fann också att kombinerade ctDNA- och CEA -testning något förbättrade prestanda vid detektering av återfall (AUC = 0,849), men skillnaden var inte signifikant jämfört med ctDNA (AUC = 0,839) testning ensam Skillnaden var inte signifikant jämfört med ctDNA enbart (AUC = 0,839).
Klinisk iscensättning i kombination med riskfaktorer är för närvarande den huvudsakliga grunden för riskstratifiering av cancerpatienter, och i det nuvarande paradigmet återkommer ett stort antal patienter fortfarande [4], och det finns ett brådskande behov av bättre stratifieringsverktyg som överbehandling och Underbehandling samexisterar i kliniken. Baserat på detta klassificerade teamet patienter med kolorektal cancer i steg III i olika undergrupper baserat på klinisk återfallsriskbedömning (hög risk (T4/ N2) och låg risk (T1-3N1)) och adjuvansbehandlingsperiod (3/6 månader). Analysen fann att patienter i den högriskundergruppen av ctDNA-positiva patienter hade en lägre återfallshastighet om de fick sex månaders adjuvansbehandling; I undergruppen med låg risk av ctDNA-positiva patienter fanns det ingen signifikant skillnad mellan adjuvansbehandlingscykeln och patientens resultat; medan ctDNA-negativa patienter hade en signifikant bättre prognos än ctDNA-positiva patienter och en längre postoperativ återfallsfri period (RF); Steg I och lågrisk steg II kolorektal cancer Alla ctDNA-negativa patienter hade ingen återfall inom två år; Därför förväntas integrationen av ctDNA med kliniska egenskaper ytterligare optimera riskstratifieringen och bättre förutsäga återfall.

Figur 1. CtDNA -analys av plasma vid POM1 för tidig upptäckt av återfall av kolorektal cancer
Ytterligare resultat av dynamisk ctDNA -testning visade att risken för återfall var signifikant högre hos patienter med positiv dynamisk ctDNA -testning än hos patienter med negativt ctDNA under övervakningsfasen för sjukdomsåterfall efter definitiv behandling (efter radikal kirurgi + adjuvansbehandling) (figur 3ACD), och att ctDNA kan indikera tumöråterfall upp till 20 månader tidigare än avbildning (figur 3B), vilket erbjuder möjligheten till tidig upptäckt av sjukdomsåterfall och snabb intervention.

Figur 2. CtDNA -analys baserad på longitudinell kohort för att upptäcka återfall av kolorektal cancer

”Ett stort antal translationella medicinstudier i kolorektal cancer leder disciplinen, särskilt CTDNA-baserade MRD-testning visar stor potential att förbättra postoperativ hantering av kolorektala cancerpatienter genom att möjliggöra återfallsriskstratifiering, vägleda behandlingsbeslut och tidig återfallsövervakning.

Fördelen med att välja DNA-metylering som en ny MRD-markör framför mutationsdetektering är att den inte kräver hela genomsekvensering av tumörvävnader, används direkt för blodprovning och undviker falska-positiva resultat på grund av detektion av somatiska mutationer som härstammar från normal Vävnader, godartade sjukdomar och klonal hematopoiesis.
Denna studie och andra relaterade studier bekräftar att CTDNA-baserade MRD-testning är den viktigaste oberoende riskfaktorn för återfall av stadium I-III kolorektal cancer och kan användas för att hjälpa till att leda behandlingsbeslut, inklusive ”eskalering” och ”nedgradering” av adjuvansterapi MRD är den viktigaste oberoende riskfaktorn för återfall efter operation för stadium I-III kolorektal cancer.
Fältet för MRD utvecklas snabbt med ett antal innovativa, mycket känsliga och specifika analyser baserade på epigenetik (DNA-metylering och fragmentomik) och genomik (ultradjup riktad sekvensering eller hel genomsekvensering). Vi förväntar oss att Colonaiq® fortsätter att organisera storskaliga kliniska studier och kan bli en ny indikator på MRD-testning som kombinerar tillgänglighet, hög prestanda och prisvärdhet och kan användas allmänt i rutinmässig klinisk praxis. ”
Referenser
[1] Mo S, Ye L, Wang D, Han L, Zhou S, Wang H, Dai W, Wang Y, Luo W, Wang R, Xu Y, Cai S, Liu R, Wang Z, Cai G. Tidig upptäckt av molekylär restsjukdom och riskstratifiering för stadium I till III kolorektal cancer via cirkulerande tumör -DNA -metylering. JAMA ONCOL. 2023 20 april.
[2] ”Bördan för kolorektal cancersjukdom i den kinesiska befolkningen: Har den förändrats under de senaste åren? , Chinese Journal of Epidemiology, Vol. 41, nr 10, oktober 2020.
[3] Tarazona N, Gimeno-Valiente F, Gambardella V, et al. Riktad nästa generations sekvensering av cirkulerande tumör-DNA för att spåra minimal restsjukdom vid lokaliserad koloncancer. Ann Oncol. 1 nov 2019; 30 (11): 1804-1812.
[4] Taieb J, André T, Auclin E. Refining adjuvantterapi för icke-metastaserande koloncancer, nya standarder och perspektiv. Cancer Treat Rev. 2019; 75: 1-11.